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        【世界唐氏綜合征日】再議無創產前DNA檢測技術
        2020.03.20

        3月21日是世界唐氏綜合征日。唐氏綜合征,也稱21-三體綜合癥,是最常見的嚴重出生缺陷病之一,是人類第21號染色體的三體變異造成的。患者常有不同程度的智力發育障礙、生長發育遲緩、伴有多系統畸形,目前尚無有效的治療方法。通過有效產前篩查與產前診斷及時干預,是目前預防唐氏綜合征最有效的措施。


        平地起波瀾,產前檢測新技術橫空出世


        很長一段時間,孕婦可選擇的產前篩查技術都十分有限,其中,唐氏血清學篩查應用范圍最為廣泛。唐氏血清學篩查,是通過抽取孕婦血清,檢測母體血清中甲型胎兒蛋白、絨毛促性腺激素和游離雌三醇的濃度,并結合孕婦的預產期、年齡、體重和采血時的孕周等,計算生出先天缺陷胎兒的危險系數。但唐氏血清學篩查的結果影響因素較多,準確率只能達到60%-80%。

        這一切隨著無創產前DNA檢測技術(NIPT)的發明而改變。1997年,香港中文大學盧煜明教授發現了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA,并發展出了一套新技術來準確分析和度量母親血漿內的胎兒DNA,這項技術在2008年以后成功應用于臨床,并發展成為現在的無創產前DNA檢測技術。

        NIPT主要通過提取母體外周血血漿中的游離DNA片段(包括母體和胎兒的DNA片段),進行基因組測序,并將測序結果進行生物學分析,從而檢出胎兒染色體是否存在非整倍性變異。大量研究表明,NIPT在胎兒非整倍體檢測中具有較高的敏感性和特異性,對21-三體、18-三體和13-三體的檢出準確率分別達到99.3%、97.4%和97.4%,總體假陽性率<1%,比唐氏血清學篩查的準確率要高得多。同時,由于其具有無創性,避免了羊膜腔穿刺、絨毛膜活檢、臍靜脈穿刺等有創性取材方式帶來的感染、出血以及流產等風險,所以深受廣大孕婦和臨床工作者的青睞。

        NIPT技術的發明,極大的彌補了現有的產前篩查與產前診斷技術體系的不足。盧煜明教授也因為他所開創的NIPT技術在人類重大出生缺陷防控領域的杰出貢獻,在2016年獲得了首屆未來科學大獎“生命科學獎”。

        在第一次“世界唐氏綜合癥日”的同年,也即2012年,一群科學家相聚北京,創立安諾優達,開始了NIPT的技術攻關與臨床轉化之路。這也是國內最早一批從事NIPT產業化的拓荒者。彼時NIPT檢測尚得不到臨床專家認可,也沒有國家政策的支持,未來之路在何方?停杯投箸不能食,拔劍四顧心茫然。此后數年,誰也未能想到NIPT檢測在中國大地上如此蓬勃發展,發展速度之快,令人驚嘆。安諾優達與中國NIPT的臨床應用之路也深深的綁定在了一起。


        八年磨一劍,匠心打造好產品


        從2012年到2020年,是NIPT發展的黃金八年,這期間走過了早期市場萌芽、行業的無序競爭、國家的政策規范、試點與試點取消、IVD產品相繼報批、醫院本地化檢測等一系列過程。這一方面對國家監管體系提出了挑戰,另一方面,也考驗了NIPT行業從業者們對初心的堅持。

        從2012年到2020年,也是安諾優達初心堅守的八年。



        2012年

        安諾優達推出臨床級NIPT檢測產品

        在國內率先開展無創產前DNA檢測,提出雙流程檢測方案,同步發布無創產前胎兒染色體非整倍性診斷軟件(NIPD)1.0

        2015年

        安諾優達獲批國家衛計委第一批NIPT高通量測序臨床應用試點單位資質

        成為全國具有試點資質的7家臨檢所之一。同年,安諾優達在Nature子刊發表NIPT母體CNV過濾系統,可以有效降低NIPT假陽性

        2017年

        安諾優達基因測序儀NextSeq 550AR,及NIPT配套試劑盒獲得CFDA注冊證

        成為國內5家完成基因檢測全產業鏈布局的企業之一。同年,安諾優達正式發布NIPT全新升級產品無創優+1.0,將NIPT檢測范圍拓展至性染色體、微缺失重復綜合征

        2019年

        安諾優達在染色體非整倍性疾病、染色體微缺失/微重復綜合征、單基因遺傳病的“三合一NIPT“技術上取得突破性進展

        研究相關成果在線發表于Molecular Genetics & Genomic Medicine。同年,安諾優達正式發布NIPT全新升級產品無創優+2.0,是市場檢測范圍最廣的NIPT產品。


        八年磨一劍,從NIPT到無創優+1.0,到無創優+2.0,再到“三合一NIPT”檢測技術,追求的不僅是技術的升級,更是臨床體驗的完善。八年,我們從未滿足,我們還在繼續。


        直面挑戰,回避不開的“假陰陽”


        NIPT面世之初,大家都對這項檢測技術抱有很高的期待,甚至一度認為NIPT可以取代產前診斷,專家認為NIPT是一項“接近產前診斷的高精準篩查技術”。隨著NIPT臨床實踐的深入,特別是檢測數量的增加,臨床上的確出現了一些NIPT檢測假陽性和假陰性的案例。導致NIPT假陽與假陰發生的主要原因,是由于循環游離DNA(cell free DNA,cfDNA)主要來自于胎盤絨毛的細胞滋養層細胞,后者并不總是能夠代表胎兒情況。胎盤和胎兒核型不一致、嵌合體的程度會影響NIPT的結果。此外,NIPT檢測結果也受孕婦本身存在拷貝數變異、雙胎之一胚胎停育、孕婦罹患腫瘤等因素影響。

        為了破解NIPT假陽與假陰難題,2017年,安諾優達作為技術提供方,聯合國內近30家醫院,共同承接國家十三五重大專項子課題“NIPT準確性干擾因素研究”。課題圍繞重度肥胖、多胎妊娠、胎盤嵌合等方向,進行臨床大樣本收集,開展系統的科學研究,同時對NIPT實驗及分析流程進行技術優化。2019年年底,該課題順利結題,并取得了一定的研究成果,期待課題成果能為NIPT的臨床服務提供科學指導依據。

        胎兒游離DNA濃度過低也會增加NIPT檢測失準或失敗的風險。母體外周血中混合了母體和胎兒兩者的游離DNA,能否準確檢測出胎兒非整倍染色體異常主要取決于cffDNA占母體血中所有游離DNA的比例,即cffDNA濃度。大量研究表明,cffDNA的平均濃度為10%~15%,變化范圍可以達到3%~30%,甚至更大。通常情況下,胎兒非整倍體的基因篩查要求cffDNA濃度至少達到4%,1%~3%的母體血漿達不到此最低標準,限制了NIPT技術臨床應用的可行性及優勢性。基于此,安諾優達自主開發了cffDNA富集技術,可以大大增加游離DNA中胎兒組分的比例,這對于提高NIPT檢測準確性,降低NIPT失敗率有重要意義。

        基于大樣本臨床數據的科學決策,以及NIPT技術本身的持續升級,可以期待,NIPT的臨床應用會日趨成熟。


        全新賦能,開啟機器代人新征程


        隨著NIPT的臨床需求不斷增長,開展院內檢測模式逐漸成為高通量測序應用的主流趨勢。但在臨床落地的過程中,傳統的手工文庫制備的方法步驟多,耗時長,而且結果高度依賴于實驗工作人員的操作專業度與穩定性。測序文庫制備流程的復雜性和穩定性成為醫院開展本地檢測所面臨的現實挑戰。如何解決這些現實的問題,推動NIPT檢測技術在醫院端落地?


        2012年

        成立之初,安諾優達就秉持著標準化、自動化、智能化的理念,持續推進人工向機器轉換,并率先實現NIPT全自動化試驗流程通關。

        2016年

        安諾優達開始了醫院端小型自動化平臺的研發測試。

        2020年

        安諾優達ANNOSTAR自動加樣系統順利通過浙江省藥監局審批認證,獲得國家二類醫療器械注冊證書。


        至此,安諾優達已完成NIPT相關全部產品的注冊審批,包括測序儀、配套試劑、分析軟件及自動化加樣系統,實現了NIPT檢測的“四證齊全”。集齊“四小福”,醫院將實現無障礙本地化NIPT檢測,這也有助于NIPT技術在臨床上的進一步普及。



        八年彈指一揮間,

        安諾優達一直致力于母嬰健康領域,

        用基因科技惠及大眾,

        我們慶幸,

        一起見證了NIPT的蓬勃發展,

        并深深參與其中,

        讓更多的家庭免于疾病困擾,

        感謝這個時代,

        也感謝堅守初心的我們!

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